Нейробластома - це патологічний новоутворення, що відноситься до пухлинних змінам симпатичної нервової системи, що вражає звичайно тільки нервові клітини. Нейробластома бере початок в ембріонах нейробластов і вважається однією з часто розвиваються, екстракраніальних і солідних бластів у дітей. Нейробластома може локалізуватися паралельно симпатическому стовбуру і в надниркової області.
Ці пухлини відзначаються злоякісної формою і визначаються відразу після народження з можливою вродженої патологією. Пухлинне новоутворення у вигляді нейробластоми є другим захворюванням по частоті його діагностування серед усіх дитячих пухлин, які виявляються ще до трирічного віку.
За статистикою, нейробластома щорічно вражає дітей у співвідношенні 7: 1000000 до п'ятнадцятирічного віку. Перша клінічна симптоматика хвороби не характеризується своєю специфічністю, а розглядається як різного виду педіатричні захворювання. нейробластома причини
В даний час точні причини утворення нейробластоми не з'ясовані. Практично у 80% пацієнтів захворювання розвивається спонтанно і лише 20% можна віднести до спадкової схильності, що передавалася аутосомно-домінантним типом. В останньому варіанті відзначається порівняно молодий вік хворих з первинними, множинними проявами пухлини. Багато вчені-медики припускають, що нейробластома розвивається в результаті несозреванія ембріональних нейробластов, які не в змозі перейти в нервові клітини або клітини наднирників. Але при цьому вони продовжують процеси розподілу й розмноження.
Таким чином, іноді нейробласти не встигають до кінця дозріти на момент народження і в підсумку перероджуються в злоякісні клітини нейробластоми. В деяких випадках нейробласти продовжують розмножуватися і утворювати пухлина, а потім метастазують в інші тканини і органи. З ростом дитини дозрівання цих клітин значно знижується, а ймовірність розвитку нейробластоми набагато збільшується. Ще однією причиною у виникненні злоякісного захворювання є мутація в клітинній структурі ДНК, яка може бути успадкована від батьків і, таким чином, підвищувати ризик у розвитку патології.
Деякі дослідники припускають, що сімейні нейробластоми виникають в результаті успадкування мутогенние, які повинні пригнічувати раковий ріст. Але більшість нейробластом є наслідком мутацій ДНК, а придбані в ранній половині життя. Такі мутації, можливо, маються на батьківських клітинах, які потрапляють в дитячий організм. Може бути, деякі несприятливі чинники навколишнього середовища стають причинами змін у структурі ДНК, які й призводять до розвитку нейробластоми. Однак вони не є точно підтвердженими
Також майже у 30% пацієнтів в клітинах даного захворювання виявляється ампліфікація і експресія онкогена, а це говорить про несприятливий прогноз нейробластоми.
Крім цього, існують припущення про те, що відбувається спадкування одного виду мутації, а інша мутація розвивається в соматичної клітці. У другому варіанті: дві мутації спостерігаються тільки в соматичної клітці.
Нейробластома симптоми
Первинна симптоматика нейробластоми не характеризується своєю специфікою прояви, а імітує різні інші захворювання педіатрії. Це можна пояснити можливим ураженням відразу декількох тканин і органів, а також порушеннями метаболічного характеру, які викликані розвитком пухлинного процесу. В першу чергу клінічні симптоми нейробластоми залежать від локалізації пухлинного новоутворення, наявних метастазів та кількості вазоактивних продуктів, які продукуються тканиною пухлини.
Нейробластома, яка росте і інфільтрує, розташовуючись в області грудної клітини, очеревини, шиї і таза, може проростати, здавлювати довколишні структури і викликати характерний комплекс симптомів. Якщо нейробластома розташовується в області шиї і голови, то при пальпації вдається виявити пухлинні вузли і синдром Горнера. Проникаючи в грудну клітку, відзначаються ознаки порушеного дихання, здавлювання вен і дисфагии. З локалізацією в очеревинної просторі, пальпируют наявні пухлинні вогнища.
При ураженні органів таза, виявляються порушення актів сечовипускання і дефекації. Нейрообластома, що проростає в межвертебральние отвори і сдавливающая спинний мозок, викликає характерні симптоми, такі як уповільнений параліч обох кінцівок, утруднене сечовипускання при напруженому сечовому міхурі. Нейробластома також проявляється основними клінічними симптомами у вигляді пухлини в області черевного простору, набряку, зниження ваги, анемії і болю в кістках внаслідок метастазів, а також гарячкового стану.
В основному пацієнти з нейробластомою в 35% випадків пред'являють скарги на біль і гарячкові скачки температури тіла в 30%, а на втрату ваги - в 20%. При розповсюдженні аномалії в заднє середостіння у хворих відзначається кашель постійного характеру, розлади дихання, дисфагія, а надалі виявляються зміни грудної клітки.
Під час уражень нейробластомою кісткового мозку розвивається геморагічний синдром і анемія, при проникненні в ретробульбарное простір, діагностують синдром очок і екзофтальм. Для зачеревної нейробластоми характерно вростання пухлини в спинномозковий канал, яка нагадує горбисту і кам'яну консистенцію з неможливим її зміщенням. Коли патологічне новоутворення поширюється з порожнини грудного відділу в забрюшинное, то воно набирає вигляду гантелі. Якщо нейробластома дає метастази в шкіру, то з'являються синюшно-багряні вузли, які відрізняються щільним вмістом. Клінічна картина, зумовлена метастазами, відрізняється своїм різноманіттям.
Наприклад, першою ознакою розповсюдження нейробластоми у новонароджених є стрімке збільшення в розмірах печінки, яке може супроводжуватися шкірними утвореннями у вигляді блакитного відтінку і змінами в кістковому мозку. У старших пацієнтів дитячого віку з'являються больові напади в кістках і збільшуються лімфовузли.
Також захворювання може протікати з характерними ознаками лейкемії. У таких хворих розвиваються шкірні та слизові крововиливи, і анемія. Порушення метаболічного характеру, які провокуються пухлинним ростом, призводять до розвитку симптомів корпоративного властивості. Це проявляється у вигляді нападів пітливості, водянистого стільця, гіпертензії і блідості шкіри.
Нейробластома у дітей
Нейробластома у дітей розвивається з незрілих клітин-мутантів, що знаходяться в симпатичної нервової системи, яка є частиною вегетативної нервової системи. А вона, в свою чергу, контролює функції соматичних органів, які недоступні самостійного контролю, наприклад, сечового міхура, кишечника, кровообігу і серця. Нейробластома у дітей може утворюватися в будь-яких органах, які мають нервові закінчення симпатичної нервової системи.
Як правило, вони локалізуються в мозковій речовині надниркових залоз і вздовж хребта, де є нервові сплетення, тобто в симпатическом стовбурі. А якщо нейробластома з'явилася в цьому відділі, то вона може поширитися в будь-які органи черевного простору (близько 70%), грудей, таза і шиї. Деякі пухлини не покидають спочатку уражену ділянку, а інші дають метастази в лімфовузли, кістковий мозок, печінку, кістки і шкіру, набагато рідше - в легені і головний мозок. Також нейробластома властива певна особливість, яка проявляється зникненням пухлини спонтанного характеру. У дітей і підлітків нейробластому діагностують у 8% випадків від усієї злоякісної патології.
Наприклад, в Німеччині щорічно реєструється майже 140 випадків цього захворювання серед дітей до чотирнадцяти років, тобто 1: 100 000. Так як нейробластоми відносяться до пухлин ембріонального початку, то й частота захворюваності відзначається вищий у дітей раннього віку. В основному (90%) - це пацієнти до шестирічного віку. Близько 40% - це новонароджені і немовлята. Крім того, захворювання частіше діагностується серед хлопчиків. Нейробластома у дітей розвивається внаслідок мутацій в ембріональних клітинах, які починають відбуватися ще до появи дитини. В цьому випадку міняються хромосоми і порушуються регулювання функції генів. Але наявні на сьогоднішній день дослідження, підтверджують непричетність нейробластоми до спадкового фактору. Хоча у 1% дітей сімейна спадковість все ж таки присутня, при наявності в сім'ях випадків даного захворювання. Також не можна з повною впевненістю стверджувати, що вплив зовнішнього оточення (прийом лікарських препаратів, зловживання алкоголем і курінням, різні шкідливі канцерогени) можуть стати причиною у розвитку нейробластоми у дітей. Патологічне новоутворення деякий час може себе ніяк не проявляти. У багатьох дітей, за наявної нейробластомі, протікання хвороби проходить безсимптомно.
Пухлина може бути виявлена у дитини при плановому або випадковому огляді педіатром, а також під час проведення рентгенографії або УЗД. Як правило, діти пред'являють свої перші скарги саме тоді, коли пухлина досягає значних розмірів і проростає в інші тканини і органи, заважаючи їхній роботі. Вся симптоматика дитячої нейробластоми може складатися з різноманітних симптомів і залежати від її локалізації і метастазів. Перше місце серед них займає сама пухлина, яку вдається промацати при пальпації. У більшості дітей відзначається роздування живота і припухлість в області шиї. Нейробластома при локалізації в черевному просторі і надниркових залозах, порушує роботу сечовивідних шляхів дитини, що призводить до відхилень сечового міхура.
Такий симптом, як утруднене дихання, з'являється у дітей при розташуванні пухлини у відділах грудної клітки і здавлюванні нею легені. А ось часткова парализация спостерігається при проростанні нейробластоми в спинний канал хребта. Рідкісними симптомами у дітей вважаються часті проноси і гіпертензія, які утворюються через гормонів, що викидаються пухлинними клітинами. При локалізації пухлини в шийному відділі з'являється синдром Горнера з характерним западанием очного яблука, одностороннім звуженням зіниці і опусканням вік. Серед очних симптомів виділяють Екхімози повік, а також рідкісним проявом нейробластоми у дітей може бути синдром опсоклонуса-міоклонусу.
На пізніх стадіях захворювання у дітей спостерігають мляве стан, швидку стомлюваність, загальну слабкість, гарячковий підйом температури без істотних причин, блідість, підвищену пітливість, збільшення і припухлість вузлів на шиї і животі, запори, зниження ваги, як наслідок блювання і проносів, здуття живота і болі в кістках. Всі ці клінічні прояви можуть бути наслідком інших захворювань, тому в цілях виключення, необхідно, вчасно звернутися до фахівців і провести всі необхідні обстеження. Нейробластома у новонароджених зростає досить таки швидко і поширюється через лімфу та кров. В основному вона проникає і вражає печінку, кістки, шкіру, кістковий мозок і лімфовузли, розташовані віддалено від ділянок первинного ураження (четверта стадія захворювання).
Крім того, у немовлят нейробластома може спонтанно зникати, тобто вона запрограмована на клітинну смерть. Ця стадія у дітей називається четвертою групою S. У таких маленьких хворих нейробластому діагностують при значних метастазах і збільшеною печінки. Спочатку ці метастази стрімко ростуть, потім здавлюють легені та органи в черевному просторі, а потім виростають до смертельно великих розмірів. Після чого вони без видимих причин самі повільно зникають, або після застосування низьких доз поліхіміотерапії. Така регресія нейробластоми спонтанного характеру може спостерігатися і у дітей на першій і третій стадіях патології. При наявних підозрах на злоякісне захворювання, педіатр після візуального огляду пацієнта і його сімейного анамнезу, призначає різні види лабораторних та інструментальних методів обстеження. Це необхідно для виключення або підтвердження діагнозу, з'ясування певної форми нейробластоми і її поширення в організмі.
Тільки після цього лікар зможе вибрати тактику терапевтичного лікування та прогнозувати його результат. Основними методами терапії пацієнтів з нейробластомою є хірургічна операція і поліхіміотерапія. Якщо після такого комбінованого підходу до видалення пухлини залишаються активні ракові клітини, то проводять променеве опромінення ураженої ділянки. Додатковими методами терапії можуть бути такі, як радіоактивна терапія йодом, високодозная поліхіміотерапія, а потім пересадка стовбурових клітин (мегатерапія). Іноді у деяких дітей за процесом протікання нейробластоми просто спостерігають, чекаючи спонтанного зникнення патології. В даному випадку регулярно роблять аналізи нейробластомной тканини мікроскопічного і молекулярно-генетичного властивості.
Основна мета для лікарів у лікуванні дитини складається не тільки у видаленні пухлини, а й в максимальному зниженні ризиків ускладнень після проведеної терапії, наслідків через тривалий час і побічних відхилень. Таким чином, всіх дітей після досліджуваних зразків пухлинного матеріалу, поділяють на три різні групи лікування. До першої відносяться діти під наглядом, в другу, входять діти при середньому ризику, а третю складають маленькі пацієнти з високим ризиком.
Заочеревинна нейробластома
В області заочеревинного простору локалізуються багато соматичні органи, системи і судини. До них відносяться нирки з наднирковими, а також сечоводи; підшлункова залоза, частина дванадцятипалої та ободової кишки, частина черевної аорти та порожнистої вени, грудної проток, стовбури, лімфовузли і судини. Тому при ураженні злоякісною пухлиною цих органів, заочеревинна нейробластома вважається високозлоякісну патологією, яка характерна в основному для маленьких дітей.
Ця форма захворювання в 50% зустрічається серед дітей дворічного віку і пояснюється своїм походженням з клітин зародка. В деяких випадках забрюшинную нейробластому діагностують ще на УЗД плоду.
Переважно, пухлина починає розвиватися в наднирнику. Однак первинна аномалія може локалізуватися в будь-якій частині, паралельно хребту, а потім метастазировать в довколишні або віддалені зони. Заочеревинна нейробластома здатна до швидкого прогресування, метастазування й поступового зникнення. Останнє явище спостерігається тільки в самому ранньому віці. Іноді клітини зачеревної нейробластоми мимовільно дозрівають, і злоякісне новоутворення переростає в ганглионеврит. Клінічна картина зачеревної нейробластоми, в першу чергу, характеризується значно збільшеним животом, через якого з'являються болі і певний дискомфорт у цій області. Під час пальпації у хворих виявляють щільної консистенції пухлина, яка практично не зміщується.
На момент поширення зачеревної нейробластоми з'являється кашель, дихання утрудненого характеру, порушуються процеси ковтання, і деформується грудна клітка. При ураженні спинномозкового каналу хворі скаржаться на оніміння з боку ніг, загальну слабкість, часткові форми паралічів, дисфункцію сечового міхура і кишечника. Потім підвищується температура, збільшується артеріальний тиск, частішає серцебиття, знижується апетит і вагу, з'являється неспокій. При здавлюванні судин лімфатичної та кровоносної систем проявляються у хворих і характерні набряки. Після того як заочеревинна нейробластома дає метастази в лімфовузли, кістковий мозок і кістки, з'являються болі і кульгавість. А при ураженнях кісткового мозку хворі стають блідими, слабкими, у них спостерігається часта кровоточивість та знижений імунітет. При проникненні пухлини в печінку, відбувається її збільшення; при ураженні шкіри - червонуваті і сині плями.
Прогнозування зачеревної нейробластоми, як правило, залежить від локалізації пухлини, стадії, віку пацієнта, генетичної структури ракових клітин і місця первинного розвитку пухлини. При першій і другій стадіях нейробластоми більшість пацієнтів мають сприятливий прогноз. Але, в основному, це злоякісне новоутворення діагностують занадто пізно, вже на третій або четвертій стадіях хвороби. А це негативно позначається і на лікуванні, і на прогнозі. Близько 60% мають шанси на одужання з третьою стадією, а ось четверта дає тільки 20% на п'ятирічну виживаність після лікування. Серед новонароджених дітей при четвертій стадії S - 75%.
Стадії нейробластоми
До 1988 року існувала класифікація даного захворювання, яка довгий час була дуже популярною і включала систему TNM. Однак в цьому ж році була прийнята система стадій нейробластоми, яка пройшла модифікування з додаванням елементів обох класифікацій (INSS).
Для першої стадії нейробластоми характерна локалізація пухлини на місці її первинного розвитку.
Для другої стадії - нейробластома покидає первинний осередок і проростає в довколишні тканини і органи.
Для третьої стадії нейробластоми - злоякісне новоутворення поширюється вздовж хребта з двох сторін, вражаючи при цьому лімфовузли.
Для четвертої стадії нейробластоми - патологічний захворювання проростає у віддалені тканини, кістковий мозок, кістки та інші органи.
Лікування нейробластоми
Дана патологія на сьогодні залишається серйозною проблемою в онкології, хоча нейробластома вивчається вже протягом ста років і клініцистами, і вченими-медиками. Тому обрана тактика лікування завжди буде залежати від прогнозування захворювання і реакції нейробластоми на сам процес лікування. На жаль, ця злоякісна патологія на даний момент вважається пухлиною, яку дуже важко передбачити. Ніхто не знає, як вона себе поведе в наступний момент.
Одним з видів лікування захворювання залишається традиційна хіміотерапія. У лікуванні пацієнтів з нейробластомою, використовуючи монохіміотерапією в звичайних дозах, ефективними вважаються такі препарати, як Мелфалан, Вепезід (VP -16), Цисплатин, Вінкристин, Доксорубіцин, Циклофосфамід і Теніпозід (VM -26), Карбоплатин і Іфосфамід. Останнім часом широко застосовується терапія високими дозами з подальшою трансплантацією стволових клітин. Хірургічний метод лікування, як правило, використовується для абсолютного видалення первинної форми нейробластоми. Також за допомогою оперативного втручання вдається лікувати місцево поширені або метастатичні пухлини.
Після проведення початкового лікування хіміотерапевтичними препаратами з'являється можливість в радикальному видаленні первинного вогнища пухлини, а також її метастазів в результаті їх підвищеною регресії. Іноді виконують і повторну операцію, якщо перша виявилася неефективною. На сьогоднішній день роль променевого опромінення в лікуванні хворих з нейробластомою значно знизилася. Це пояснюється прогресією у розвитку протипухлинних лікарських препаратів. А також променева терапія нейробластоми дуже небезпечна віддаленими ушкодженнями. Але в деяких ситуаціях її призначають за клінічними показаннями.
Променеве опромінення може бути призначено в тих випадках, коли за допомогою хірургічної операції не вийшло досягти позитивного ефекту, при малій ефективності поліхіміотерапії, неоперабельний пухлини з місцевим поширенням або пухлини метастатичного характеру, яка не реагує на сучасні схеми хіміотерапії. Дози променевого опромінення залежатимуть від віку пацієнта і розмірів залишкового освіти від пухлини. На думку деяких фахівців для грудничка адекватна доза - це 10 Гр протягом двох тижнів, а іноді й 12 Гр. Звичайно ж, із збільшенням віку і сумарна кількість променевого випромінювання теж підвищується. Наприклад, після трьох років вона може становити до 45 Гр. Дуже часто така тактика променевої терапії призводить до повної регресії нейробластоми або її значного зменшення.
При останньому варіанті можливо подальше проведення хірургічної операції з видалення залишків патологічного процесу. А ось симптоматичного ефекту вдається досягти після разового опромінення в 5 Гр. При задовільному стані дитини використовують тільки дозу в 3 Гр за п'ять фракцій. Під час призначення променевої терапії нейробластоми захоплюють не тільки уражений осередок, а й прилеглі тканини в радіусі двох сантиметрів. Таким чином, застосування променевого опромінення повинно проводитися строго індивідуально для кожного пацієнта. Іноді навіть при неоперабельних формах нейробластоми буває достатньо призначення тільки однієї дози випромінювання, щоб досягти необхідного результату, який дає спонтанне дозрівання.
Так як нейробластома в основному локалізується в області черевного простору, то доцільно проведення опромінення двома зустрічними противолежащими полями. При ураженнях задньої поверхні середостіння опромінюють не тільки пухлинний процес, але і по всій ширині грудні хребці, щоб виключити деформації в хребті. Після досягнення його верхніх меж максимально захищають спинний мозок від випромінювання. Це також стосується і плечових суглобів. Але в даний час для хворих з третьою стадією нейробластоми намагаються застосовувати агресивні методи поліхіміотерапії замість променевого опромінення. Важливим моментом у використанні променевої терапії вважається захист тазостегнових суглобів. У дівчаток намагаються виводити з опромінюючої зони яєчники, використовуючи при цьому оперативне їх переміщення. Це дає можливість уникнути стерилізації та збереження гормональної функції.
За останні десятиліття широко став застосовуватися в лікуванні нейробластоми радіоактивний йод-131. А ось на першій стадії захворювання можливе тільки оперативне видалення пухлини, якого буває достатньо для виліковування пацієнта. Проте хворі перебувають під динамічним наглядом, оскільки не виключені рецидиви нейробластоми або появи віддалених метастазів. На другій стадії також достатньо тільки оперативного лікування. Винятком є паравертебральная нейробластома, якій необхідно додаткове проведення хіміопроменевої терапії.
Третю стадію нейробластоми починають лікувати з призначення хіміотерапевтичних препаратів, а потім вже проводять операцію. Хоча однозначно важко сказати в її необхідності до шестимісячного віку, тому що протягом нейробластоми в цей період досить сприятливо. А ось третя, неоперабельна стадія і четверта - це дуже важко вирішуване завдання для лікарів онкологів. Для таких пацієнтів призначають агресивні методи оперативного лікування, і застосовується високодозная поліхіміотерапія з наступною пересадкою стовбурових клітин. Єдино важливим фактором у прогнозуванні захворювання можна вважати вік хворого з нейробластомою.
Всі маленькі пацієнти до першого року свого життя мають всі шанси на сприятливий результат. А потім істотними ознаками є локалізація і стадії хвороби. При першій і четвертій S стадіях нейробластоми п'ятирічна виживаність досягає 90%, а при інших цей показник з кожною стадією зменшується. Ретроперитонеальним пухлина наднирника характеризується найгіршим прогнозом, а ось нейробластома середостіння відрізняється непоганими результатами.