Нейробластома – это патологическое новообразование, относящееся к опухолевым изменениям симпатической нервной системы, поражающее обычно только нервные клетки. Нейробластома берёт начало в эмбрионах нейробластов и считается одной из часто развивающихся, экстракраниальных и солидных бластом у детей. Нейробластома может локализоваться параллельно симпатическому стволу и в надпочечниковой области.
Эти опухоли отмечаются злокачественной формой и определяются сразу после рождения с возможной врождённой патологией. Опухолевое новообразование в виде нейробластомы является вторым заболеванием по частоте его диагностирования среди всех детских опухолей, которые выявляются ещё до трёхлетнего возраста.
По статистике, нейробластома ежегодно поражает детей в соотношении 7:1000000 до пятнадцатилетнего возраста. Первая клиническая симптоматика болезни не характеризуется своей специфичностью, а рассматривается как разного вида педиатрические заболевания. Нейробластома причины
В настоящее время точные причины образования нейробластомы не выяснены. Практически у 80% пациентов заболевание развивается спонтанно и только 20% можно отнести к наследственной предрасположенности, передающейся аутосомно-доминантным типом. В последнем варианте отмечается сравнительно молодой возраст больных с первичными, множественными проявлениями опухоли. Многие учёные-медики предполагают, что нейробластома развивается в результате несозревания эмбриональных нейробластов, которые не в состоянии перейти в нервные клетки или клетки надпочечников. Но при этом они продолжают процессы деления и размножения.
Таким образом, иногда нейробласты не успевают до конца созреть на момент рождения и в итоге перерождаются в злокачественные клетки нейробластомы. В некоторых случаях нейробласты продолжают размножаться и образовывать опухоль, а затем метастазируют в другие ткани и органы. С ростом ребёнка созревание этих клеток значительно снижается, а вероятность развития нейробластомы гораздо увеличивается. Ещё одной причиной в возникновении злокачественного заболевания является мутация в клеточной структуре ДНК, которая может быть унаследована от родителей и, таким образом, повышать риск в развитии патологии.
Некоторые исследователи предполагают, что семейные нейробластомы возникают в результате наследования мутогенов, которые должны угнетать раковый рост. Но большинство нейробластом являются следствием мутаций не ДНК, а приобретены в ранней половине жизни. Такие мутации, возможно, имеются в родительских клетках, которые попадают в детский организм. Может быть, некоторые неблагоприятные факторы окружающей среды становятся причинами изменений в структуре ДНК, которые и приводят к развитию нейробластомы. Однако они не являются точно подтвержденными. Также почти у 30% пациентов в клетках данного заболевания выявляется амплификация и экспрессия онкогена, а это говорит о неблагоприятном прогнозе нейробластомы.
Кроме этого, существуют предположения о том, что происходит наследование одного вида мутации, а другая мутация развивается в соматической клетке. Во втором варианте: две мутации наблюдаются только в соматической клетке.
Нейробластома симптомы
Первичная симптоматика нейробластомы не характеризуется своей спецификой проявления, а имитирует разные другие заболевания педиатрии. Это можно объяснить возможным поражением сразу нескольких тканей и органов, а также нарушениями метаболического характера, которые вызваны развитием опухолевого процесса. В первую очередь клинические симптомы нейробластомы зависят от локализации опухолевого новообразования, имеющихся метастазов и количества вазоактивных продуктов, которые продуцируются тканью опухоли.
Нейробластома, которая растёт и инфильтрирует, располагаясь в области грудной клетки, брюшины, шеи и таза, может прорастать, сдавливать близлежащие структуры и вызывать характерный комплекс симптомов. Если нейробластома располагается в области шеи и головы, то при пальпации удаётся обнаружить опухолевые узлы и синдром Горнера. Проникая в грудную клетку, отмечаются признаки нарушенного дыхания, сдавливания вен и дисфагии. С локализацией в брюшинном пространстве, пальпируют имеющиеся опухолевые очаги.
При поражении органов таза, выявляются нарушения актов мочеиспускания и дефекации. Нейрообластома, прорастающая в межвертебральные отверстия и сдавливающая спинной мозг, вызывает характерные симптомы, такие как вялотекущий паралич обеих конечностей, затруднённое мочеиспускание при напряжённом мочевом пузыре. Нейробластома также проявляется основными клиническими симптомами в виде опухоли в области брюшного пространства, отёка, снижения веса, анемии и болей в костях в результате метастазов, а также лихорадочного состояния.
В основном пациенты с нейробластомой в 35% случаев предъявляют жалобы на боль и лихорадочные скачки температуры тела в 30%, а на потерю веса – в 20%. При распространении аномалии в заднее средостение у больных отмечается кашель постоянного характера, расстройства дыхания, дисфагия, а в дальнейшем выявляются изменения грудной клетки.
Во время поражений нейробластомой костного мозга развивается геморрагический синдром и анемия, при проникновении в ретробульбарное пространство, диагностируют синдром очков и экзофтальм. Для забрюшинной нейробластомы характерно врастание опухоли в спинномозговой канал, которая напоминает бугристую и каменную консистенцию с невозможным её смещением. Когда патологическое новообразование распространяется из полости грудного отдела в забрюшинное, то оно принимает вид гантели. Если нейробластома даёт метастазы в кожу, то появляются синюшно-багряные узлы, которые отличаются плотным содержимым. Клиническая картина, обусловленная метастазами, отличается своим многообразием.
Например, первым признаком распространения нейробластомы у новорожденных является стремительное увеличение в размерах печени, которое может сопровождаться кожными образованиями в виде голубоватого оттенка и изменениями в костном мозге. У старших пациентов детского возраста появляются болевые приступы в костях и увеличиваются лимфоузлы.
Также заболевание может протекать с характерными признаками лейкемии. У таких больных развиваются кожные и слизистые кровоизлияния, и анемия. Нарушения метаболического характера, которые провоцируются опухолевым ростом, приводят к развитию симптомов корпоративного свойства. Это проявляется в виде приступов потливости, водянистого стула, гипертензии и бледности кожи.
Нейробластома у детей
Нейробластома у детей развивается из незрелых клеток-мутантов, находящихся в симпатической нервной системе, которая является частью вегетативной нервной системы. А она, в свою очередь, контролирует функции соматических органов, которые недоступны самостоятельному контролю, например, мочевого пузыря, кишечника, кровообращения и сердца. Нейробластома у детей может образовываться в любых органах, которые имеют нервные окончания симпатической нервной системы.
Как правило, они локализуются в мозговом веществе надпочечников и вдоль позвоночника, где имеются нервные сплетения, т.е. в симпатическом стволе. А если нейробластома появилась в этом отделе, то она может распространиться в любые органы брюшного пространства (около 70%), груди, таза и шеи. Некоторые опухоли не покидают первоначально поражённый участок, а другие дают метастазы в лимфоузлы, костный мозг, печень, кости и кожу, гораздо реже – в лёгкие и головной мозг. Также нейробластомам свойственна определённая особенность, которая проявляется исчезновением опухоли спонтанного характера. У детей и подростков нейробластому диагностируют в 8% случаев от всей злокачественной патологии.
Например, в Германии ежегодно регистрируется почти 140 случаев этого заболевания среди детей до четырнадцати лет, т.е. 1:100000. Так как нейробластомы относятся к опухолям эмбрионального начала, то и частота заболеваемости отмечается выше у детей раннего возраста. В основном (90%) – это пациенты до шестилетнего возраста. Около 40% – это новорожденные и младенцы. Кроме того, заболевание чаще диагностируется среди мальчиков. Нейробластома у детей развивается вследствие мутаций в эмбриональных клетках, которые начинают происходить ещё до появления ребёнка. В этом случае меняются хромосомы и нарушаются регулирования функции генов. Но имеющиеся на сегодняшний день исследования, подтверждают непричастность нейробластомы к наследственному фактору. Хотя у 1% детей семейная наследственность всё же присутствует, при наличии в семьях случаев данного заболевания. Также нельзя с полной уверенностью утверждать, что влияние внешнего окружения (приём лекарственных препаратов, злоупотребление алкоголем и курением, различные вредные канцерогены) могут стать причиной в развитии нейробластомы у детей. Патологическое новообразование некоторое время может себя никак не проявлять. У многих детей, при имеющейся нейробластоме, протекание болезни проходит бессимптомно.
Опухоль может быть обнаружена у ребёнка при плановом или случайном осмотре педиатром, а также во время проведения рентгенографии или УЗИ. Как правило, дети предъявляют свои первые жалобы именно тогда, когда опухоль достигает значительных размеров и прорастает в другие ткани и органы, мешая их работе. Вся симптоматика детской нейробластомы может складываться из многообразных симптомов и зависеть от её локализации и метастазов. Первое место среди них занимает сама опухоль, которую удаётся прощупать при пальпации. У большинства детей отмечается раздувание живота и припухлость в области шеи. Нейробластома при локализации в брюшном пространстве и надпочечниках, нарушает работу мочевыводящих путей ребёнка, что приводит к отклонениям мочевого пузыря.
Такой симптом, как затруднённое дыхание, появляется у детей при расположении опухоли в отделах грудной клетки и сдавливании ею лёгкого. А вот частичная парализация наблюдается при прорастании нейробластомы в спинной канал позвоночника. Редкими симптомами у детей считаются частые поносы и гипертензия, которые образуются из-за гормонов, выбрасываемых опухолевыми клетками. При локализации опухоли в шейном отделе появляется синдром Горнера с характерным западанием глазного яблока, односторонним сужением зрачка и опусканием век. Среди глазных симптомов выделяют экхимозу век, а также редким проявлением нейробластомы у детей может быть синдром опсоклонуса-миоклонуса.
На поздних стадиях заболевания у детей наблюдают вялое состояние, быструю утомляемость, общую слабость, лихорадочный подъём температуры без существенных причин, бледность, повышенную потливость, увеличение и припухлость узлов на шее и животе, запоры, снижение веса, как следствие рвоты и поносов, вздутие живота и боли в костях. Все эти клинические проявления могут быть следствием других заболеваний, поэтому в целях исключения, необходимо, вовремя обратиться к специалистам и провести все необходимые обследования. Нейробластома у новорожденных растёт довольно таки быстро и распространяется через лимфу и кровь. В основном она проникает и поражает печень, кости, кожу, костный мозг и лимфоузлы, расположенные отдалённо от участков первичного поражения (четвёртая стадия заболевания).
Кроме того, у младенцев нейробластома может спонтанно исчезать, т.е. она запрограммирована на клеточную смерть. Эта стадия у детей называется четвёртой группой S. У таких маленьких больных нейробластому диагностируют при значительных метастазах и увеличенной печени. Вначале эти метастазы стремительно растут, затем сдавливают лёгкие и органы в брюшном пространстве, а потом вырастают до смертельно больших размеров. После чего они без видимых причин сами медленно исчезают, или после применения низких доз полихимиотерапии. Такая регрессия нейробластомы спонтанного характера может наблюдаться и у детей на первой и третьей стадиях патологии. При имеющихся подозрениях на злокачественное заболевание, педиатр после визуального осмотра пациента и его семейного анамнеза, назначает различные виды лабораторных и инструментальных методов обследования. Это необходимо для исключения или подтверждения диагноза, выяснения определённой формы нейробластомы и её распространения в организме.
Только после этого врач сможет выбрать тактику терапевтического лечения и прогнозировать его исход. Основными методами терапии пациентов с нейробластомой являются хирургическая операция и полихимиотерапия. Если после такого комбинированного подхода к удалению опухоли остаются активные раковые клетки, то проводят лучевое облучение поражённого участка. Дополнительными методами терапии могут быть такие, как радиоактивная терапия йодом, высокодозная полихимиотерапия, а затем пересадка стволовых клеток (мегатерапия). Иногда у некоторых детей за процессом протекания нейробластомы просто наблюдают, ожидая спонтанного исчезновения патологии. В данном случае регулярно делают анализы нейробластомной ткани микроскопического и молекулярно-генетического свойства.
Основная цель для врачей в лечении ребёнка состоит не только в удалении опухоли, но и в максимальном снижении рисков осложнений после проведенной терапии, последствий через длительное время и побочных отклонений. Таким образом, всех детей после исследуемых образцов опухолевого материала, разделяют на три разные группы лечения. К первой относятся дети под наблюдением, во вторую, входят дети при среднем риске, а третью составляют маленькие пациенты с высоким риском.
Забрюшинная нейробластома
В области забрюшинного пространства локализуются многие соматические органы, системы и сосуды. К ним относятся почки с надпочечниками, а также мочеточники; поджелудочная железа, часть двенадцатиперстной и ободочной кишки, часть брюшной аорты и полой вены, грудной проток, стволы, лимфоузлы и сосуды. Поэтому при поражении злокачественной опухолью этих органов, забрюшинная нейробластома считается высокозлокачественной патологией, которая характерна в основном для маленьких детей.
Эта форма заболевания в 50% встречается среди детей двухлетнего возраста и объясняется своим происхождением из клеток зародыша. В некоторых случаях забрюшинную нейробластому диагностируют ещё на УЗИ плода.
Преимущественно, опухоль начинает развиваться в надпочечнике. Однако первичная аномалия может локализоваться в любой части, параллельно позвоночнику, а затем метастазировать в близлежащие или отдалённые зоны. Забрюшинная нейробластома способна к быстрому прогрессированию, метастазированию и постепенному исчезновению. Последнее явление наблюдается только в самом раннем возрасте. Иногда клетки забрюшинной нейробластомы самопроизвольно дозревают, и злокачественное новообразование перерастает в ганглионеврому. Клиническая картина забрюшинной нейробластомы, в первую очередь, характеризуется значительно увеличенным животом, из-за которого появляются боли и определённый дискомфорт в этой области. Во время пальпации у больных обнаруживают плотной консистенции опухоль, которая практически не смещается.
На момент распространения забрюшинной нейробластомы появляется кашель, дыхание затруднённого характера, нарушаются процессы глотания, и деформируется грудная клетка. При поражении спинномозгового канала больные жалуются на онемение со стороны ног, общую слабость, частичные формы параличей, дисфункцию мочевого пузыря и кишечника. Затем повышается температура, увеличивается АД, учащается сердцебиение, снижается аппетит и вес, появляется беспокойство. При сдавливании сосудов лимфатической и кровеносной систем проявляются у больных и характерные отёки. После того как забрюшинная нейробластома даёт метастазы в лимфоузлы, костный мозг и кости, появляются боли и хромота. А при поражениях костного мозга больные становятся бледными, слабыми, у них наблюдается частая кровоточивость и сниженный иммунитет. При проникновении опухоли в печень, происходит её увеличение; при поражении кожи – красноватые и синие пятна.
Прогнозирование забрюшинной нейробластомы, как правило, зависит от локализации опухоли, стадии, возраста пациента, генетической структуры раковых клеток и места первичного развития опухоли. При первой и второй стадиях нейробластомы большинство пациентов имеют благоприятный прогноз. Но, в основном, это злокачественное новообразование диагностируют слишком поздно, уже на третьей или четвёртой стадиях болезни. А это отрицательно сказывается и на лечении, и на прогнозе. Около 60% имеют шансы на выздоровление с третьей стадией, а вот четвёртая даёт только 20% на пятилетнюю выживаемость после лечения. Среди новорожденных детей при четвёртой стадии S – 75%.
Стадии нейробластомы
До 1988 года существовала классификация данного заболевания, которая долгое время была очень популярной и включала систему TNM. Однако в этом же году была принята система стадий нейробластомы, которая прошла модифицирование с добавлением элементов обеих классификаций (INSS).
Для первой стадии нейробластомы характерна локализация опухоли на месте её первичного развития.
Для второй стадии – нейробластома покидает первичный очаг и прорастает в близлежащие ткани и органы.
Для третьей стадии нейробластомы – злокачественное новообразование распространяется вдоль позвоночника с двух сторон, поражая при этом лимфоузлы.
Для четвёртой стадии нейробластомы – патологическое заболевание прорастает в отдалённые ткани, костный мозг, кости и другие органы.
Нейробластома лечение
Данная патология на сегодня остаётся серьёзной проблемой в онкологии, хотя нейробластома изучается уже на протяжении ста лет и клиницистами, и учёными-медиками. Поэтому выбранная тактика лечения всегда будет зависеть от прогнозирования заболевания и реакции нейробластомы на сам процесс лечения. К сожалению, эта злокачественная патология на данный момент считается опухолью, которую очень трудно предсказать. Никто не знает, как она себя поведёт в следующий момент.
Одним из видов лечения заболевания остаётся традиционная химиотерапия. В лечении пациентов с нейробластомой, используя монохимиотерапию в обычных дозах, эффективными считаются такие препараты, как Мелфалан, Вепезид (VP -16), Цисплатин, Винкристин, Доксорубицин, Циклофосфамид и Тенипозид (VM -26), Карбоплатин и Ифосфамид. В последнее время широко применяется терапия высокими дозами с последующей трансплантацией стволовых клеток. Хирургический метод лечения, как правило, используется для абсолютного удаления первичной формы нейробластомы. Также с помощью оперативного вмешательства удаётся лечить местно распространённые или метастатические опухоли.
После проведения начального лечения химиотерапевтическими препаратами появляется возможность в радикальном удалении первичного очага опухоли, а также её метастазов в результате их повышенной регрессии. Иногда выполняют и повторную операцию, если первая оказалась неэффективной. На сегодняшний день роль лучевого облучения в лечении больных с нейробластомой значительно снизилась. Это объясняется прогрессией в развитии противоопухолевых лекарственных препаратов. А также лучевая терапия нейробластомы очень опасна отдалёнными повреждениями. Но в некоторых ситуациях её назначают по клиническим показаниям.
Лучевое облучение может быть назначено в тех случаях, когда с помощью хирургической операции не получилось достичь положительного эффекта, при малой эффективности полихимиотерапии, неоперабельной опухоли с местным распространением или опухоли метастатического характера, которая не реагирует на современные схемы химиотерапии. Дозы лучевого облучения будут зависеть от возраста пациента и размеров остаточного образования от опухоли. По мнению некоторых специалистов для грудничка адекватная доза – это 10 Гр на протяжении двух недель, а иногда и 12 Гр. Конечно же, с увеличением возраста и суммарное количество лучевого излучения тоже повышается. Например, после трёх лет она может составлять до 45 Гр. Очень часто такая тактика лучевой терапии приводит к полной регрессии нейробластомы или её значительного уменьшения.
При последнем варианте возможно дальнейшее проведение хирургической операции по удалению остатков патологического процесса. А вот симптоматического эффекта удаётся достичь после разового облучения в 5 Гр. При удовлетворительном состоянии ребёнка используют только дозу в 3 Гр за пять фракций. Во время назначения лучевой терапии нейробластомы захватывают не только поражённый очаг, но и прилежащие ткани в радиусе двух сантиметров. Таким образом, применение лучевого облучения должно проводиться строго индивидуально для каждого пациента. Иногда даже при неоперабельных формах нейробластомы бывает достаточно назначения только одной дозы излучения, чтобы достичь необходимого результата, который даёт спонтанное созревание.
Так как нейробластома в основном локализуется в области брюшного пространства, то целесообразно проведение облучения двумя встречными противолежащими полями. При поражениях задней поверхности средостения облучают не только опухолевый процесс, но и по всей ширине грудные позвонки, чтобы исключить деформации в позвоночнике. После достижения его верхних пределов максимально защищают спинной мозг от излучения. Это также касается и плечевых суставов. Но в настоящее время для больных с третьей стадией нейробластомы стараются применять агрессивные методы полихимиотерапии вместо лучевого облучения. Важным моментом в использовании лучевой терапии считается защита тазобедренных суставов. У девочек стараются выводить из облучающей зоны яичники, используя при этом оперативное их перемещение. Это даёт возможность избежать стерилизации и сохранение гормональной функции.
За последние десятилетия широко стал применяться в лечении нейробластомы радиоактивный йод-131. А вот на первой стадии заболевания возможно только оперативное удаление опухоли, которого бывает достаточно для излечения пациента. Однако больные находятся под динамическим наблюдением, так как не исключены рецидивы нейробластомы или появления отдалённых метастазов. На второй стадии также достаточно только оперативного лечения. Исключением является паравертебральная нейробластома, которой необходимо дополнительное проведение химиолучевой терапии.
Третью стадию нейробластомы начинают лечить с назначения химиотерапевтических препаратов, а затем уже проводят операцию. Хотя однозначно трудно сказать в её необходимости до шестимесячного возраста, потому что течение нейробластомы в этот период достаточно благоприятно. А вот третья, неоперабельная стадия и четвёртая – это очень трудно решаемая задача для врачей онкологов. Для таких пациентов назначают агрессивные методы оперативного лечения, и применяется высокодозная полихимиотерапия с последующей пересадкой стволовых клеток. Единственно важным фактором в прогнозировании заболевания можно считать возраст больного с нейробластомой.
Все маленькие пациенты до первого года своей жизни имеют все шансы на благоприятный исход. А затем существенными признаками являются локализация и стадии болезни. При первой и четвёртой S стадиях нейробластомы пятилетняя выживаемость достигает 90%, а при остальных этот показатель с каждой стадией уменьшается. Ретроперитонеальная опухоль надпочечника характеризуется худшим прогнозом, а вот нейробластома средостения отличается неплохими результатами.
